Il toponimo originale della città era Qosqo o Qusqu (in quechua). Per la tradizione significa centro, ombelico, cintura. Questo perché secondo la mitologia Inca in esso confluiva il mondo degli inferi (SUPAY), con il mondo visibile (Kay Pacha) ed il mondo superiore (Hanan Pacha). Per questo motivo la città fu ed è chiamata l'ombelico del mondo (mondo inteso come universo).

All'arrivo dei conquistadores spagnoli, il suo nome si trasformò in Cusco, come appare nelle mappe dei secoli XVI, XVII e XVIII. In alcune mappe del XIX e XX secolo (almeno fino al 1976) il suo nome appare scritto come Cuzco.

Attualmente nella cartografia ufficiale del Perù appare il suo nome originale in spagnolo, anche se lo si può trovare usato comunemente nell'altra forma. L'articolo 49 della costituzione politica del Perù del 1993, nello stabilire la capitale storica del paese, segnala come forma corretta Cusco. Il 23 giugno 1990 il Consiglio Municipale di Cusco approvava l'accordo municipale n. 078 nel quale si dichiarava: «Istituire l'uso del nome Qosqo in sostituzione del vocabolo Cusco in tutti i documenti del governo municipale di Cusco».